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《自然》重磅:回输年轻的免疫细胞可以逆转衰老!

近年来,科学家们其实已经意识到了,既然衰老是大多数慢性病的主要危险因素,那么其实衰老本身就有可能成为一种治疗的目标


治疗衰老,实际操作要落在衰老细胞(senescent cells)上。衰老细胞是一类状态特殊的细胞,基本停止增殖,但仍然保留着代谢活性,一大特征就是以分泌炎性细胞因子、生长因子和蛋白酶为主的衰老相关分泌表型(SASP)少量的衰老细胞即可导致机体功能的衰退。


目前科学家们已经开发出一系列药物靶向清除衰老细胞,这些药物被称为senolytics,它们也在临床前研究中表现出了一定的效果。


但是这个思路存在一些问题。我们总不能一股脑把所有衰老细胞都弄走,不仅单一的药物实现不了这么全面的清除[2],就算真能做到,恐怕也安全性欠佳


那么就有一个新的解决办法出现了——哪种衰老细胞对衰老的推动作用最大,我们就先打它!


由此,研究者们想到了免疫。



伴随机体的衰老,免疫同样在衰老,这限制了对病原体和癌细胞的抵抗,也是为什么老年人更容易生病、对疫苗更不敏感[3]。


如果能先解决免疫衰老的问题,对打败整体的衰老应该很有帮助。


这里研究者采用特异性敲除ERCC-1的方法来让小鼠的免疫“未老先衰”。ERCC-1是一种DNA修复的关键酶,此前研究显示,降低ERCC-1的表达会阻碍DNA损伤修复,并导致多种氧化损伤和衰老细胞的积累[4]。


虽然小鼠被敲除了免疫器官中的ERCC-1,但它们仍然能够正常出生、长大,在成年之前并没有表现出什么不同。不过在8-10个月时进行检测,可以发现,小鼠脾脏和骨髓组织中DNA氧化损伤水平显著增加了。


纵向对比年轻的自己,敲除ERCC-1小鼠的T细胞和B细胞数量显著减少;横向对比正常小鼠,敲除小鼠的淋巴细胞计数也更不稳定。研究者认为,这足够说明,ERCC-1敲除小鼠中发生的,并不是一种免疫“发育缺陷”,而是免疫的“退化”。


换个更通俗的说法,就是ERCC-1敲除小鼠的免疫系统,提前衰老了!


当与正常2岁大的衰老小鼠对比,也可以发现敲除小鼠的免疫细胞与天然衰老的免疫细胞存在一定的相似。后续对免疫细胞亚群的分析也显示,敲除小鼠的T细胞、NK细胞和巨噬细胞的SASP表型显著增加,与正常衰老类似。

对比正常小鼠(蓝),ERCC-1敲除小鼠(红)免疫细胞特征与正常衰老小鼠(黄)类似

那么免疫系统的衰老有什么影响呢?


免疫功能下降是肯定的了。研究者们还收集了8-11个月大敲除小鼠的多种组织进行分析,发现在非淋巴器官中,也出现了高水平的DNA损伤、氧化应激和衰老!


这些又进一步导致了组织损伤。例如,血清中的肝损伤标志物丙氨酸和天冬氨酸转氨酶升高、尿液中的白蛋白和肾损伤标志物升高、胰腺功能障碍标志物淀粉酶水平升高。


不用多说,ERCC-1敲除小鼠的寿命也变短了。

多组织表现出衰老和损伤

免疫系统衰老小鼠寿命缩短

当研究者ERCC-1敲除小鼠的脾细胞移植给早衰模式小鼠,可怜的小鼠衰上加衰,寿命更短了


反之,将年轻健康小鼠的脾细胞移植给早衰小鼠,一个月后检测,可以发现几个组织的衰老标志物表达显著减少,血液循环中的SASP相关细胞因子也减少了

移植年轻小鼠免疫细胞后(橙)细胞衰老特征显著降低

此前研究发现用雷帕霉素类似物抑制mTOR活性可以增强老年人对流感疫苗的反应[5],所以研究者也尝试用雷帕霉素治疗ERCC-1敲除小鼠,发现能够显著降低外周免疫细胞中衰老标志物的表达、改善小鼠的免疫功能


由此可见,靶向衰老免疫细胞的确很有潜力。


虽然此时应该大喊一声换血抗衰搞快点,但仔细想想,真有这种能交易青春的方法,恐怕也是咱们输出青春……所以还是新靶点新药物搞快点吧!


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