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间充质干细胞能否帮助红斑狼疮重症患者度过“10年生存率悬崖”?

系统性红斑狼疮(SLE)是一种十分严重的慢性多系统自身免疫性疾病,在不进行免疫抑制治疗时,死亡率较高,且其发病机制复杂,一般认为由遗传、免疫调节失衡和其他因素相互作用而引起。简单来说,机体由于某种原因将自身组成识别为“危险物质”,启动免疫反应企图清除这些“危险物质”。

T淋巴细胞的活化导致组织损伤,B淋巴细胞释放大量自身抗体,抗体和自身物质结合形成沉淀物质,沉淀物质进一步诱发免疫过程,最终导致炎症过度反应,多器官衰竭,对病人造成身心的伤害。

目前,免疫抑制药物和皮质类固醇等对系统性红斑狼疮的治疗作用存在较大争议,疗效不一,因而急需开发新的治疗策略或替代疗法。

据估计,全球共有500万狼疮病人,而每年的新发病例至少有10万人。而在中国,每10万中国人群中约有70人患有此病。常见于15-40岁的女性,男女患病比例为1:7~9。

中国患病率要高于西方国家,亚裔女性更是高发。红斑狼疮不一定直接造成死亡,但极难根治,病患常常一辈子都遭受疾病折磨。红斑狼疮的病发跟雌性激素有关系,因此常是年轻漂亮的育龄女性会发生这种疾病。

随着细胞治疗时代的来临,干细胞与再生医学的迅速发展,科学家们发现,被称为“万用细胞”的干细胞,对于免疫系统疾病这种全身系统性的疾病,细胞治疗常常成为最为有效的途径。

其中,间充质干细胞(mesenchymal stem cell,MSC)的多向分化潜能和免疫调节作用,在系统性红斑狼疮的治疗里非常具有利用价值。

系统性红斑狼疮的发生由机体的免疫系统紊乱和自身耐受丧失引起,这使得研究系统性红斑狼疮的免疫调节成为探讨其发病机制和治疗方法的核心之一。系统性红斑狼疮的免疫学特征是包括T淋巴细胞、B淋巴细胞和细胞因子等在内的免疫系统的紊乱,发生异常的T淋巴细胞可产生大量刺激B淋巴细胞活化的细胞因子,导致自身抗体大量产生。

间充质干细胞是具有强大的免疫调节功能的多潜能干细胞,兼具多种免疫细胞亚型。既往研究表明,间充质干细胞可以抑制T淋巴细胞、淋巴细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞的增殖。

2016年,孙凌云教授接受《Science》MSCs移植治疗SLE的专访,并刊登在《Science》(Vol 352,Issue 6293)上

专家表示MSC可通过多种途径调节炎症因子的释放、诱导免疫耐受、抑制自身免疫反应, 发挥治疗作用。MSC移植治疗SLE有以下优点:

①异基因移植不发生排斥反应, 移植成功率高且安全;

②移植前无需清髓处理, 无感染、死亡等并发症;

③治疗效果好,MSC移植后可长期发挥作用。

间充质干细胞移植治疗系统性红斑狼疮

多项研究证实,来自SLE患者的骨髓MSC表现出细胞骨架、基因表达、增殖、成脂和成骨分化、凋亡、迁移、端粒酶活性、释放细胞因子、抑制免疫细胞等多方面的异常。因此推测SLE的自体MSC存在结构和功能的缺陷,参与狼疮疾病的发生发展。

2007年开始,南京鼓楼医院在国际上首先应用同种异基因骨髓或脐带MSC治疗难治性SLE患者,至今已移植治疗狼疮患者500多例。

在一项纳入40例SLE的多中心研究中,38例有活动性LN的患者在移植后肾脏BILAG评分明显下降,24小时尿蛋白定量也明显下降(移植前为2.24±1.43g,随访12月为1.41±1.33g)。移植后6月时的血清肌酐和尿素氮较移植前显著下降。随访12月后总生存率为92.5%。13例患者达到主要临床反应,11例患者达到部分临床反应,共7例患者移植后病情复发。

多项研究已经证实了MSC在SLE中的治疗作用,MSC可能通过细胞间接触调节免疫细胞以及分泌可溶性细胞因子来发挥免疫调节和免疫抑制功能。

2018年昆明医科大学徐健课题组发表文章在北京大学学报上,分析了间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮的有效性。文章共纳入8项研究,共213例患者,其中3项研究为随机对照研究。结果显示,间充质干细胞可降低红斑狼疮疾病的活动评分,降低蛋白尿水平,改善补体水平。

间充质干细胞通过免疫调控显著改善了系统性红斑狼疮临床症状及血清学表现,可帮助修复多器官功能障碍,控制和减轻患者自身免疫反应,提高患者生活质量。干细胞移植在系统性红斑狼疮的治疗方面未来可期。

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