想要了解免疫细胞，我们先来系统了解一下“免疫”这个概念。

免疫是指机体免疫系统识别自身与异己物质，并通过免疫应答排除抗原性异物，以维持机体生理平衡的功能。免疫是人体的一种生理功能，人体依靠这种功能识别自己和非己成分，从而破坏和排斥进入人体的抗原物质，或人体本身所产生的损伤细胞和肿瘤细胞，以维持人体的健康。

人体的免疫系统由免疫器官、免疫细胞以及免疫活性物质组成。所有这些共同组成人体三道防线，发挥非特异性免疫和特异性免疫功能，共同抵御和清除病原物质，维持人体健康。

不管是在非特异性免疫还是特异性免疫，免疫细胞在其中都发挥着主要作用。在非特异性免疫中，巨噬细胞吞噬杀伤病原微生物，自然杀伤细胞反应迅速，在发生感染数小时之内即可固有杀伤作用。而在特异性免疫中，淋巴细胞至关重要：B淋巴细胞产生抗体，通过体液免疫清除病原微生物；而DC细胞作为抗原呈递细胞，专一将抗原微生物或靶细胞特异性抗原呈递给T淋巴细胞，T淋巴细胞产生效用细胞，通过细胞免疫杀伤感染细胞、异常细胞。

人类利用免疫原理治疗疾病古已有之。中国在明朝即推广种痘法防御天花侵袭，十八世纪英国医生爱德华·詹纳发明牛痘接种法，自此结束了天花肆虐的黑暗历史。

早在200多年前，医生们就注意到了细菌感染有时会减缓肿瘤生长甚至将其根除。而利用免疫原理治疗肿瘤，则不能不提到“科莱毒素”。在19世纪90年代，美国纽约市的外科医生威廉·科莱（William Coley）开始向癌症患者体内注射活的链球菌来治疗肿瘤，其中两名患者因感染死亡。随后，他将注射物改为死细菌，终成功治疗了超过1000名患者。C-oley 终其一生用细菌过滤物所进行的临床试验。是第一个将这种方法运用在实际治疗中的人。

用这种方法，许多病人成功战胜了癌症。但是随着放疗、化疗以及手术等治疗方法的出现，其明确的治疗原理和治疗效果，相比科莱毒素治疗法缺少理论支持和极易引起感染发生，很快退出了历史舞台。不过，1999年的一项对科莱毒素治疗法的再次分析表明，这种治疗方法的成功率与现代的癌症治疗方法不相上下。

直到20世纪60年代，Burnet等人提出“肿瘤免疫监视学说”并随后被实验证实，该理论认为免疫系统具有完备的监视功能，能区分“自己”和“非己”成分，肿瘤中存在肿瘤抗原，能够被淋巴细胞视为“非己”而清除, 这就表明了肿瘤免疫治疗的合理性。简单而形象比喻：我们的身体如同一个国家，免疫系统就像是守护这个国家的军队、警察，外界的细菌、病毒等如同外敌，时常可能入侵，机体内部的细胞可突变成肿瘤，如同人民群众产生极少数的破坏者，而正因为完备的防御系统存在，对外可御敌，对内可维稳。在对内时，免疫系统能识别“自己”和“异己”完成精确杀伤，这同引如放化疗这种外部力量有本质区别。

自此以后，免疫疗法，特别是细胞免疫治疗肿瘤开始进入快车道，其在肿瘤治疗领域的地位也逐渐增高。

2000年美国“国际肿瘤生物/免疫治疗及基因治疗”年会总结报告中就指出：“生物治疗是目前知道的唯一一种有望完全消灭癌细胞的治疗手段，21世纪是肿瘤生物治疗的时代”。2011年的诺贝尔生理或医学奖共同授予了三位在免疫学领域的科学家，分别表彰布鲁斯·博伊特勒(Bruce Beutler）和朱尔斯·霍夫曼（Jules Hoffmann）在“先天免疫激活方面的发现”，和拉尔夫·斯坦曼（Ralph Steinman）在“树枝状细胞及其在获得性免疫中作用的发现”，他们的研究为更深入探寻肿瘤与免疫系统相互作用奠定了基础，对癌症的免疫治疗的发展具有重要的意义。

2013年末，《科学》在评选整个自然科学领域的十大突破时，癌症的免疫治疗位列榜首。

免疫治疗中，免疫细胞作为免疫调节和免疫效应发挥作用的主体占据核心地位。当下引爆市场的免疫检查点抑制剂，其终也不过是增强效应T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤。免疫细胞治疗发展至今，出现了多种治疗方法。

• 以CIK为代表的非特异性T细胞免疫治疗

1985年美国外科医生首次发现大剂量的IL-2在体外可以将淋巴细胞培养成具有很强肿瘤杀伤作用的细胞，称为LAK细胞。以后发现在培养液中加入CD3单克隆抗体可以将这些细胞的肿瘤杀伤活性提高十几倍，扩增的数量也大幅提高，这种细胞称为CD3-AK。在此基础上再在培养液中加入INF-r、IL-1等细胞因子,得到表达CD3\CD8\CD56阳性的异质细胞群，这些细胞称为CIK，相比LAK细胞增殖倍数更多，杀毒活力更强。

由于CIK细胞溶瘤作用是非MHC限制性的，即不受肿瘤组织类型的限制，其杀瘤谱非常广泛。CIK细胞治疗适用于任何一期的癌症患者，但对早期肿瘤患者或经过手术及放化疗后肿瘤负荷较小的患者效果好。它对于手术、放化疗或造血干细胞移植后患者体内微小残留病灶的清除，防止癌细胞扩散和复发，提高患者自身免疫力，减少毒性反应等方面具有重要作用。某些不适合手术、不能耐受放化疗的中晚期肿瘤患者，CIK细胞治疗可以提高其生活质量，延长带瘤生存时间。

• 依赖于DC细胞的肿瘤疫苗免疫治疗

树突状细胞即DC细胞，是人体内功能强的抗原递呈细胞，其主要功能就是将抗原信息加工处理后传递给T淋巴细胞，使T淋巴细胞激活增殖，特异性杀伤携带相关抗原的靶细胞。

2010年，位于华盛顿西雅图的Dendreon公司旗下的前列腺癌疫苗Provenge经FDA批准投放市场，赚足了医药界的眼球。Provenge (sipuleucel-T)是第一个在美国被批准用于治疗目的的肿瘤疫苗，开创了癌症免疫治疗的新时代。

Provenge疫苗即由载有重组前列腺酸性磷酸酶(PAP)抗原的肿瘤患者自身的树突细胞构成。PAP蛋白表达于绝大多数的前列腺肿瘤细胞，在治疗性肿瘤疫苗Provenge中，树突细胞则将PAP蛋白消化为多肽而呈现于其表面，当其被重新回输入患者体内后，可被免疫系统T细胞识别，而接触过该抗原后的T细胞能找到并杀灭表达PAP抗原的癌细胞。在我国，上海第二军医大学曹雪涛院士主导抗原致敏的人树突状细胞Ⅱ期临床研究，现已进入三期。

• 以CTL为代表的特异性免疫细胞治疗

DC细胞能将抗原信息专一且准确地递呈给T淋巴细胞，CD8阳性的T淋巴细胞接受抗原刺激，在双信号系统作用下，分化为CTL细胞（细胞毒性T淋巴细胞），特异性杀伤靶细胞。

以此原理，可在体外利用肿瘤细胞裂解物或以病毒、质粒等载体，将肿瘤抗原信息致敏DC细胞，与T淋巴细胞共培养后得到CTL细胞，回输后特异性杀伤肿瘤细胞。

CTL细胞与CIK细胞虽然同属于T淋巴细胞免疫治疗，但其间存在显著差异。CTL细胞具有特异性、靶向性、MHC限制性以及连续杀伤的特点。

在人体肿瘤组织内存在肿瘤沁润淋巴细胞，即TIL细胞。在存在手术获取肿瘤组织的前提下，可以将肿瘤组织内的特异性T淋巴细胞分离后扩增培养回输给患者。此类细胞特异性识别自身肿瘤细胞，但因需要活体肿瘤组织，应用受限。

• 以NK细胞为代表的固有免疫细胞治疗

NK细胞(natural killer cell，自然杀伤细胞)是人体先天免疫的核心组成部分，属于大颗粒淋巴细胞；与T、B细胞并列的第三类群淋巴细胞。如上所述，NK处于抗肿瘤和抗感染的第一道防线，无需抗原预先致敏就可直接识别和杀伤肿瘤细胞和感染细胞，能迅速发挥非特异性杀伤靶细胞的作用。

NK细胞不仅起效迅速，因为其依靠固有模式识别异体物质或己身异常细胞，因此无需致敏，可直接杀伤。凡是没有自我标识的外来细胞或变异细胞，NK细胞都要进行攻击。NK细胞像人体内的"分子巡逻队"一样，在血流中到处巡视。一旦发现失去自我标识（MHC-1分子缺失）的外来细胞或变异细胞，NK细胞的受体立即就发出信号，冲到目标的细胞膜上，向它释放颗粒酶等物质，迅速将靶细胞溶化，在5分钟之内使癌细胞死亡。

NK除了正常正常杀伤途径外，还可依赖B细胞分泌抗体，通过ADCC作用对异常细胞造成杀伤。更重要的是，NK细胞在杀伤肿瘤细胞后，其抗原信息能够传递给DC细胞，激活细胞免疫途径，对异常细胞进行进一步杀伤。

• 以CAR-T为代表的新一代细胞免疫治疗

CAR-T，全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。通过基因修饰，将人工设计的嵌合抗原基因转导入T细胞，在T细胞膜表面表达特异性嵌合抗原，直接识别靶细胞表面抗原，对靶细胞进行杀伤。

典型的CAR由胞外抗原结合区、跨膜区域和胞内信号转导区组成。其中抗原结合区由来源于单克隆抗体的轻链 (vl) 和重链 (vh) 组成, 中间由带韧性的铰链区连接形成单链抗体 (single chain fragment variable. scfv)。CAR结构里的第一个关键部位是识别肿瘤抗原的单链抗体，它能识别肿瘤特异性抗原，即所说的靶点，比如识别CD19,EGFR等，而不是需要加工递呈出来的抗原多肽，因此这样的结构解决了两大问题：靶向性问题和绕开抗原递呈的问题，肿瘤患者就算把HLA丢失或抗原递呈能力下调也没关系。

细胞内信号转到区主要为免疫受体酪氨酸活化基序(immunoreceptor tyrosine-based activation motifs, ITAM, 通常为CD3ζ或FcεRIγ)以及共刺激信号，用的多的为CD3ζ也是天然的TCR活化序列，共刺激信号使得CAR-T细胞在体内存活时间非常长。

CAR-T对于血液肿瘤的治疗效果非常显著。 Pennsylvania大学利用CAR-T治疗14例复发难治CLL，8例有效。其中3例CR（分别随访11，34和35个月），且均未复发。5例患者达到PR（中位随访11个月），2例在输注细胞后4个月出现复发。

CAR-T虽然效果对抗血液肿瘤效果显著，但在实体瘤领域效果不佳，关键在于肿瘤特异性抗原筛选存在难度。此外，CAR-T在体内的大量增殖，极易引起细胞因子风暴，以及其他一些不可预知的细胞毒性。

目前，CAR-T依旧是肿瘤细胞免疫治疗中的研究热点，国内外均有多项临床研究正在进行。除CAR-T外，与之类似的TCR-T和CAR-NK等细胞免疫疗法，也在不断进展。

《黄帝内经·素问》中言道，“正气存内，邪不可干”。正气是指人体抵抗、防御疾病以及调节的能力，而邪气就是不正，泛指一切致病因素。只要人体自身的防御和调节机制健全，人就不容易得病。这是中医理论对人体健康与疾病的精辟见解。