图1.PD1/PDL1抑制剂临床实验整体有效率统计

2、NK细胞免疫治疗可以提高PD1/PDL1抑制剂整体有效率

从PD1/PDL1抑制剂作用机制中可以看出，PD1/PDL1抑制剂是作用于T细胞，更准确说应该是作用于浸润到肿瘤部位的细胞毒性T细胞。终是要依靠细胞毒性T细胞来杀伤肿瘤。那么这就存在一个问题，就是大部分癌症患者免疫机能低下，缺乏细胞毒性T细胞，以及无法启动免疫应答。从而使PD1/PDL1抑制剂无作用对象从而造成治疗无效。

NK细胞不仅可以直接杀伤肿瘤细胞，而且NK细胞具有强大的免疫调节作用，NK间接地通过调节免疫系统，促进DC细胞成熟、增加浸润到肿瘤部位的细胞毒性T细胞数量。增加的T细胞就解决了PD1/PDL1抑制剂无作用对象从而造成治疗无效的现象。

为了验证NK细胞强大的免疫调节作用，有学者向两位健康的供血者输注了他们的自体活化NK细胞（2×109）。输注后在不同的时间采集他们的血液来检测他们的淋巴细胞数量变化及NK细胞活性变化。并以输注前的数值作为基线值，统计结果如下图所示。

输注NK细胞后不仅NK细胞数量增多了，B细胞、T细胞也都显著增高了。输注NK细胞后后不仅NK细胞数量增多了，NK细胞的活性也显著增强。

这都是由NK细胞强大免疫调节作用带来的好处。不仅输注本身的活性更高的NK细胞可以来杀伤肿瘤细胞。因为NK细胞而增加的B细胞、T细胞同样可以用来杀伤肿瘤细胞。增加的T细胞还可以解决PD1/PDL1抑制剂以为无作用对象而造成的治疗无效的现象。

 3、NK细胞免疫治疗

联合PD1/PDL1抑制剂1+1＞2

因为NK细胞强大的免疫调节作用，于是很多科学家对于NK联用PD1/PDL1抑制剂的效果进行了研究。 Yanan Guo等科学家在一项研究中将骨髓瘤小鼠随机分为4组，分别用生理盐水、体外扩增的NK细胞、体外扩增的NK细胞联合PD1抑制剂、体外扩增的NK细胞联合PD-L2抑制剂。统计了各组小鼠肿瘤体积变化及小鼠生存率。

从图4可以看出体外扩增的NK细胞、体外扩增的NK细胞联合PD1抑制剂、体外扩增的NK细胞联合PD-L2抑制剂治疗组都显著减小肿瘤体积及显著增加小鼠生存率。其中体外扩增的NK细胞联合PD1抑制剂、体外扩增的NK细胞联合PD-L2抑制剂的效果更加显著，说明免疫检查点抑制剂可以增强NK细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。

图4.生理盐水、体外扩增的NK细胞、体外扩增的NK细胞联合PD1抑制剂、体外扩增的NK细胞联合PD-L2抑制剂治疗骨髓瘤小鼠后肿瘤体积变化（A、B）生存率变化(C) Guo Y, et al. Oncotarget, 2016, 7(30):48360-48374.

Alexander D. Barrow更是在细胞杂志中发表的一片文章中验证并提到NK细胞和免疫检查点抑制剂具有协同作用，NK细胞可以增强免疫检查点抑制剂的作用。

图5.文章段落Barrow A D,  et al.Cell, 2017.

NK细胞、PD1/PDL1抑制剂都可以杀伤肿瘤细胞，二者还具有相互促进的作用，联合使用可以发挥出1+1大于2的效果，更好地治疗晚期癌症患者。