2016年1月15日，中科院生物物理所刘光慧实验室与北京大学汤富酬实验室及中科院动物所曲静实验室合作，在Cell Research杂志发表了题为“SIRT6 safeguards human mesenchymal stem cells from oxidative stress by coactivating NRF2”的研究论文。该工作由中科院生物物理所、北京大学、中科院动物所以及杭州师范大学等科研机构合作完成；中科院生物物理所刘光慧研究员、北京大学汤富酬研究员及动物所曲静研究员为该论文的共同通讯作者；中科院生物物理所博士研究生潘慧泽、博士后管娣和北京大学博士研究生刘晓萌为本文的并列第一作者；研究受到科技部973计划、863计划，国家自然科学基金，中科院干细胞与再生医学战略先导专项以及中国博士后科学基金等资助。

研究意义

之前小鼠的研究显示SIRT6主要作为H3K9的去乙酰化酶而行使转录抑制作用，而该研究首次揭示在人间充质干细胞中，H3K9并非内源性SIRT6的有效底物，相反，SIRT6通过其特异的H3K56去乙酰化酶活性发挥对NRF2靶基因的转录激活作用，首次揭示了SIRT6协同转录因子NRF2，共同激活抗氧化基因的表达，参与人类干细胞稳态维持的新机制。

此外，该项研究首次揭示了SIRT6具有“抗氧化”的生物学活性，这对于深入理解SIRT6对衰老和寿命的调控及探索衰老相关疾病的干预具有重要的意义，为衰老和衰老相关疾病的研究和干预提供了新的潜在靶点和思路，为人类SIRT6的生物学功能研究提供了新视角。

关于Sirtuin蛋白家族

一直以来Sirtuin蛋白家族都是科学界的广泛关注焦点，尤其是SIRT1这一成员，有人甚至将其编码基因称为“长寿基因”。很多护肤品公司宣称，抗衰老产品内添加的白藜芦醇能激活SIRT1，在2008年葛兰素史克公司还花了七亿多美元购买了专注于SIRT1药物开发的一家生物技术公司。

相比于SIRT1的倍受关注，SIRT6就显得“默默无闻”了，SIRT6为Sirtuin家族蛋白的成员，是酵母Sir2蛋白在哺乳动物中的同源基因。早在1999年，研究者发现Sir2基因具有延长酿酒酵母寿命的作用，因此又被称为“长寿基因”。

在哺乳动物中，SIRT6参与了衰老的调节以及寿命的调控。过量表达SIRT6能够延长雄性小鼠的寿命，而敲除SIRT6则会使小鼠表现出早衰的症状，且寿命缩短至只有约1个月。SIRT6缺失影响了DNA损伤修复和端粒稳定性，致使小鼠出现细胞和机体的稳态失衡及早衰。然而，由于缺乏有效的人类衰老研究体系，SIRT6能否调节及如何调节人类的组织细胞衰老尚不明确。

SIRT6缺失，将出现加速衰老的特征

SIRT6缺失的小鼠表现出的骨质疏松和脊柱弯曲等异常提示了SIRT6在中胚层组织稳态维持中扮演着重要角色。

干细胞的衰老或衰竭是机体衰老的重要特征：间充质干细胞存在于骨髓、脂肪、骨骼、肌肉、胰腺以及牙周等组织中，在中胚层组织的再生中发挥重要作用；间充质干细胞随年龄增长而出现的数目减少或功能紊乱被认为是骨质疏松、肌肉萎缩、血管退行、脂肪代谢紊乱等衰老性疾病的重要原因。

为探索SIRT6在人类间充质干细胞衰老及稳态维持中的作用及机制，研究人员利用TALEN介导的基因编辑技术产生了SIRT6纯合性敲除的人间充质干细胞。SIRT6缺失的人间充质干细胞表现出加速衰老的特征，说明SIRT6是该细胞中抑制衰老的重要组分；但与小鼠不同的是，SIRT6在人间充质干细胞中的缺失并没有导致细胞核内遗传物质的损伤和基因组不稳定性。

SIRT6敲除后的间充质干细胞对于氧化应激诱导的凋亡更敏感

研究团队通过对可能影响细胞活力的小分子化合物库进行筛选，发现SIRT6敲除后的间充质干细胞对于氧化应激诱导的凋亡更为敏感。进一步研究发现SIRT6缺失显著降低人间充质干细胞的抗氧化能力，并引起胞内活性氧和DNA氧化产物的聚集。

RNA测序结果显示，受转录因子NRF2调控的一系列抗氧化基因在SIRT6缺失的间充质干细胞中均发生了不同程度的转录抑制。其中血红素加氧酶（HO-1）的转录沉默是人间充质干细胞抗氧化能力减弱和加速衰老的重要因素。

研究进一步揭示了SIRT6在人间充质干细胞中作为NRF2的辅助激活因子发挥作用：一方面，SIRT6在HO-1基因启动子区作为脚手架蛋白（Scaffold protein）帮助NRF2招募基础转录机器；另一方面，SIRT6催化H3K56去乙酰化，这在染色质水平使得NRF2转录复合物更加稳固。SIRT6与NRF2协同作用确保了人间充质干细胞中的抗氧化基因得以正常的表达，并可据此有效对抗衰老过程所伴随的氧化应激。

图：SIRT6作为NRF2的辅助激活因子调节人间充质干细胞的氧化还原稳态（Pan et al. Cell Res. 2016）。

延伸阅读：长寿基因可改变？7大秘诀能延长寿命

近日，美国《预防》杂志刊文，教给大家可改变长寿基因的7件事。

1．少把压力挂嘴边。压力看不到摸不着，殊不知压力真的会影响寿命。美国加州大学在一项针对同龄女性的研究中发现，经常感到压力大的女性，其基因端粒的长度比压力小的女性短得多，差距相当于早衰老10年。而退休女性的端粒则相对更长，这说明压力减轻后，端粒可以得到一定程度的恢复。研究人员表示，研究证明了随着工作压力的增大，现代人的基因端粒长度在日益缩短。不过，平时经常通过练习瑜伽、冥想打坐、与朋友聊天或者听听音乐等方式缓解压力，可以使端粒酶活力提高43%，进而起到延长端粒的作用。另外，研究人员还特别推荐了“扮鬼脸解压法”：面部收缩（仿佛有东西砸到脚上时的面部表情）15秒，然后放松，反复几次后，可有效缓解紧张情绪。

2．让运动成为“朋友”。久坐不动能减寿可不是耸人听闻。英国剑桥大学的研究人员发现，绝经后妇女如果不锻炼，其端粒缩短的危险就会增加15倍。研究者表示，锻炼身体既有助于消除压力，也有助于提高端粒酶活力。如果每天高强度运动14分钟，连续3天后，就会收到效果。在运动方式上，选择自己喜欢的运动更有助于持之以恒，爬山、快步走、游泳、球类运动都是不错的选择。在制订运动目标时，应切合实际，不要急功近利。另外，适当给自己一个奖赏并且找个运动伙伴也非常重要。

3．餐桌上多些粗粮。膳食纤维是健康饮食中不可缺少的元素。美国维克森林大学的研究发现，膳食纤维（特别是来自谷物的纤维素）除了在保持消化系统健康上扮演必要角色外，还能延长端粒的长度。研究人员认为，全谷食物的抗炎和抗氧化作用是其中的关键所在。除了全谷物食品，干豌豆、扁豆、青豆等豆类，茄子、菠菜、无花果和梨，都是我们平时忽视的高纤维食物，常吃它们能帮你每天轻松获得25—30克膳食纤维。

4．经常盯着体重秤。如果你发现肚子上的“游泳圈”又大了一圈，那么你离长寿的目标就又远了一步。美国北卡罗来纳州国家环境健康科学研究院的一项研究发现，肥胖会导致慢性炎症，进而出现氧化损伤，而端粒对氧化损伤非常敏感。身体超重或肥胖时间越长，身体所受氧化的损伤就越大，肥胖会加速人体衰老进程。

5．多补充“天然维生素”。美国国立健康研究院的研究发现，补充维生素C、E和B12有助于延长端粒长度，因为它们具有抗氧化和抗炎作用，可保护端粒免受损伤。适量补充复合维生素的女性的端粒，大约比不补充的女性长5%。研究人员表示，对于健康的成年人来说，合理膳食就能够摄入人体需要的各种维生素，不需要额外补充。通过天然饮食进行补充更安全，抗衰老效果也会更好。

6．每周至少吃两次鱼。保护心脏和健脑是吃鱼公认的好处。美国俄亥俄州立大学一项有关营养对人体端粒影响的研究发现，吃鱼还能改善并保护端粒。人体在补充鱼中含有的欧米伽-3脂肪酸四个月后，就可以使血液细胞中的端粒更长。三文鱼、金枪鱼等多脂鱼含欧米伽-3脂肪酸多，可以抵抗炎症和氧化损伤，进而对端粒起到保护作用。研究者建议，一般成年人每周至少应吃两次鱼。

7．试着坚持以上好习惯。改善长寿基因是一件长久的事情，研究人员表示，将多种健康习惯相结合，才可以使延长端粒的效果大化。研究发现，如果通过打坐放松身心、经常进食全谷食物和鱼类、适当补充复合维生素、每周6天坚持每天步行30分钟、补充鱼油，终能让人体端粒酶活力提高29%—84%。因此，要想自己更加长寿，就要做到将这些好习惯持之以恒地坚持下去。

参考文献